Verschilmaatregel conclusie 1 EP 332 t.o.v. Jansen publicaties: verhoging concentratie MTX van 25mg/ml naar 50mg/ml, dat leidt tot technische effect van pijnvermindering en daardoor verbetering therapietrouw. EP 332 niet inventief: uit stand van techniek / algemene vakkennis vakman blijkt dat nadeel van pijnbeleving aan bekende subcutane MTX injecties was verbonden, vakman zou in Jørgensen aanwijzing vinden dat de bij subcutane injecties ervaren pijn samenhangt met het te injecteren volume en dat 0,5 ml voor de hand liggend (maximaal) ‘streefvolume’ is, omdat daarboven pijn significant toeneemt, algemene vakkennis dat volumevermindering kan worden bereikt door verhoging concentratie werkzame stof, streefvolume van 0,5 ml leidt tot bij gebruikelijke dosering van 25 mg/ml tot concentratie van 50 mg/ml. Onvoldoende onderbouwd dat vakman geen redelijke verwachting van succes zou hebben door zorgen over biobeschikbaarheid en/of toxiciteit van hogere concentratie MTX.
Hoger beroep tegen het vonnis van de rechtbank Den Haag van 27 juli 2016 (IEPT20160727), waarin het octrooi EP 332 van Medac voor geconcentreerde methotrexaatoplossingen nietig werd verklaard.
Partijen zijn het erover eens dat de “skilled team” een arts / specialist werkzaam op het gebied van auto-immuunziekten, zoals een reumatoloog of dermatoloog en een formuleringsdeskundige betreft. Medac stelt echter dat de formuleringsdeskundige een klinisch farmacoloog is en niet een in de farmaceutische industrie werkzame formuleringsdeskundige. Het hof volgt haar niet hierin. Het hof oordeelt dat de kennis van de klinische praktijk reeds verzekerd is door de aanwezigheid van de specialist in het “skilled team” en dat onvoldoende onderbouwd is waarom de aanwezigheid van een klinisch farmacoloog daarnaast strikt noodzakelijk zou zijn. Hierdoor wordt het standpunt van Medac dat (alleen) belang zou moeten worden gehecht aan de door haar experts afgelegde verklaringen en niet aan die van Accord, omdat deze experts niet zouden kwalificeren als “klinisch farmacoloog” verworpen.
Voor de inventiviteitsvraag wordt overwogen dat in het kader van de problem solution approach de Jansen publicatie de meest nabije stand van de techniek is. De enige verschilmaatregel van conclusie 1 ten opzichte van Jansen is dat de concentratie van de MTX oplossing wordt verhoogd van 25mg/ml naar 50mg/ml, dat leidt tot een navenante verlaging van het injectievolume. Het technische effect daarvan is naar het oordeel van het hof (in tegenstelling tot wat de rechtbank oordeelde) vermindering van pijn bij toediening van de injectie en daardoor verbetering van de therapietrouw. Niet in geschil is dat de vakman op de prioriteitsdatum op grond van zijn algemene vakkennis zou verwachten dat verminderde pijn bij toediening van de injectie zou leiden tot verbeterde therapietrouw, zodat dat effect voldoende plausibel is. Het door Medac aangevoerde effect van vermindering van rode vlekken wordt verworpen, nu dat nergens in de beschrijving wordt genoemd en niet plausibel is gemaakt.
De objectieve probleemstelling wordt door het hof geformuleerd als "het voorzien in een subcutane MTX formulering voor de behandeling van auto-immuunziekten die (ten opzichte van de uit de stand van de techniek bekende subcutane toedieningsvorm) minder pijn bij en na toediening veroorzaakt en daardoor zorgt voor een verbeterde therapietrouw".
Het hof oordeelt dat geen sprake is van inventiviteit. Naar het oordeel van het hof blijkt uit de stand van de techniek, en behoorde het tot de algemene vakkennis van de gemiddelde vakman, dat aan de stand van de techniek bekende subcutane MTX injecties het nadeel van pijnbeleving bij de patiënt was verbonden. Dat volgt uit Jansen, waarin o.m. is te lezen dat bij gebruik van de commercieel verkrijgbare oplossing van MTX met een sterkte van 25mg.ml de toe te dienen volumina tussen de 0,2 en 1,2 ml variëren (overeenkomende met 5 en 30 mg) en dat deze kleine hoeveelheden uitermate geschikt zijn voor subcutane en intramusculaire toepassing. . De gemiddelde vakman zou in zijn zoektocht naar verbetering van de bekende subcutane injectie zodanig dat die minder pijn veroorzaakt, stuiten op en kennis nemen van de publicatie van Jørgensen, waarin de vakman de aanwijzing vindt dat de bij subcutane injecties ervaren pijn samenhangt met het te injecteren volume, in die zin dat vanaf een volume van 0,5 ml tot 1,0 ml de injectie significant pijnlijker is naarmate het volume toeneemt. Uit deze publicatie zou naar het oordeel van het hof reeds volgen dat 0,5 ml een voor de hand liggend (maximaal) ‘streefvolume’ is, omdat daarboven de pijn significant toeneemt. Het behoorde tot de algemene vakkennis van de gemiddelde vakman dat volumevermindering kan worden bereikt door de concentratie van de werkzame stof te verhogen.
Dat volumevermindering ook kan worden bereikt door het toe te dienen volume te verdelen over 2 injectiespuiten leidt niet tot een ‘point away’. Van de oplossing volgens EP 332. De vakman zou de maatregel van het splitsen van de dosering als minder wenselijk alternatief beschouwen, omdat dan in plaats van één keer, twee keer moet worden geïnjecteerd, dat twee keer tot pijn leidt. Daarom zou de vakman de voorkeur geven aan concentratieverhoging. Het streefvolume van 0,5 ml voor een subcutane injectie leidt bij een gebruikelijke dosering van 25 mg/ml tot een benodigde concentratie van 50 mg/ml. De keuze voor die concentratie ligt daarmee voor de hand. Dat er ook andere gebruikelijke doseringen en andere bijbehorende concentraties gebruikt zouden kunnen worden doet daar niet aan af. Deze doseringen en concentraties zouden evenzeer voor de hand liggend zijn als gevolg van de voor de hand liggende maatregel van volumevermindering door concentratieverhoging.
Medac heeft onvoldoende onderbouwd dat de gemiddelde vakman zodanige zorgen had over de biobeschikbaarheid en/of toxiciteit van een oplossing met een hogere (te weten 50 mg/ml) concentratie MTX dat het hem zou weerhouden eenvoudige routinetests uit te voeren om het behoud van goede biobeschikbaarheid en veiligheid daarvan te testen. Ook overigens is de gebrek aan inventiviteit tevergeefs bestreden.
Conclusie 1 en de daarmee overeenstemmende onafhankelijke werkwijzeconclusie 15 zijn niet inventief. Ook de afhankelijke conclusies zijn naar het oordeel van het hof niet inventief. De hulpverzoeken bieden geen soelaas.
IEPT20180227, Hof Den Haag, Medac v Accord
